激酶于细胞旌旗灯号转导中饰演着至关主要的脚色，人工调控激酶活性对于在深切理解激酶功效具备主要意义。今朝的技能手腕重要有遗传暗码子拓展及交融卵白质技能，然而这些技能需要引入外源性激酶，不成防止地对于原始心理情况造成扰动，也不合用在许多的自然细胞。内源性激酶功效的封闭可经由过程选择性的小份子按捺剂实现，但人工操控内源性激酶功效的开启具备很年夜的挑战性。北京年夜学深圳研究生院潘峥婴课题组提出了一种简洁有用的光控共价调控剂（Opto-covalent modulator，OCM）计谋，该要领糅合了小份子共价按捺剂及光激活的脱笼化学两种技能，灵巧地实现了对于人自然细胞中内源性激酶活性的封闭与开启。这一事情近期发表于Journal of the American Chemical Society上，文章的第一作者是北京年夜学博士研究生翁伟智。

图1. 光控共价调控剂调控计谋示用意。

以明星药物靶标布鲁顿激酶（BTK）为例，采用其创造的药物份子伊布替尼（Ibrutinib）为模板，潘峥婴课题组经由过程保留伊布替尼与BTK激酶的基本联合模式，于得当位置引入光控基团，天生了光控共价调控剂OCM-1。于活细胞中，OCM-1高效按捺内源性BTK激酶的活性，简朴的洗脱便可除了去游离的化合物以年夜幅削减脱靶作用，而再颠末3-5分钟的光照便能快速恢复激酶的活性。光控共价调控剂于多种类型的B淋巴瘤细胞株及人原代外周血单核细胞中都揭示出优秀的调控效果。

图2. 光控共价调控剂OCM-1高效调控活细胞中内源性BTK激酶的活性。

对于比需要基因操作的要领，光控共价调控剂计谋直接合用在自然细胞内源性激酶，具备对于生物系统扰动小、合用性广、操作简朴等较着的长处；并且跟着激酶共价按捺剂的快速成长，该计谋可应用在愈来愈多的激酶，有助在理解繁杂的生物系统，促成新奇药物的研发。

论文信息：

Potent Inhibition and Rapid Photoactivation of Endogenous Bruton’s Tyrosine Kinase Activity in Native Cells via Opto-Covalent Modulators

Weizhi Weng, Ping Zhang, and Zhengying Pan*

DOI: 10.1021/jacs.4c06459

该事情获得了深圳市科创局高校不变撑持项目及深港脑院项目三木SEO-的资金撑持。