近日，北京年夜学深圳研究生院叶涛课题组完成为了自然产品rhizopodin的全合成。该全合成最长线性步调38步，总收率0.33%。而Menche及Paterson最长线性步调别离以32步、29步，总收率别离为0.25%及0.20%。该合成的其他特色包括Nagao醛基加成反映、Suzuki偶联反映、Yamaguchi酯化反映、改进Robinson–Gabriel氧唑合成要领以和双向Ba(OH)2介导的Horner–Wadsworth–E妹妹ons反映。 能滋扰肌动卵白细胞骨架动力学的肌动卵白不变剂于化学生物学研究中盘踞主要职位地方。Rhizopodin是一种新型的肌动卵白不变剂，于纳摩尔浓度下便可影响肌动卵白的细胞骨架布局，并显示出对于多种肿瘤细胞系的强盛抗增殖活性，IC50值位在低纳摩尔规模。最初，rhizopodin被认为是一种19元单体年夜环内酯化合物，但颠末对于其与兔G-肌动卵白复合物的X射线布局阐发以和深切的NMR研究，其终极被确定为一种C2对于称的38元年夜环双内酯。这类份子布局包罗18个手性中央，此中14个位在38元年夜环内部焦点。此外，还有有两个二代替的噁唑环及两个共轭二烯单位，年夜环侧链上还有含有不不变的trans-N-乙烯基甲酰胺布局。近日，作者陈诉了基在后期噁唑环构建计谋的rhizopodin全合成研究，乐成验三木SEO-证了这一要领于合成含噁唑的繁杂自然产品中的可行性。 图1 自然产品rhizopodin的布局 因为其显著的生物活性及怪异的份子布局，rhizopodin获得合成界的广泛存眷。2011年，Nicolaou初次完成为了19元环单体rhizopodin的全合成，同时发明该单体化合物其实不具备活性。2012年，Menche报导了基在Suzuki年夜环化合成计谋的初次rhizopodin全合成。2013年，Paterson报导了基在Yamaguchi酯化构建年夜内酯化计谋的rhizopodin全合成。基在前期研究成果，作者另辟蹊径，提出新的合成计谋：拔取噁唑环为关环位点，经由过程HWE (Horner–Wadsworth–E妹妹ons)反映引入不不变的trans-N-乙烯基甲酰胺布局单位。而要害底物2可以经由过程Suzuki偶联，Yamaguchi酯化等要害反映实现，如许rhizopodin可以从片断三、四、五、6转化而来。 图2 rhizopodin 的逆合身分析 起首是硼酸酯20及烯基碘24的合成，它们均可以从中间体13转化而来。从易患的原料7出发，于作者原本的研究基础上，颠末10步转化获得中间体8，颠末通例官能团转化以和Nagao aldol反映，获得中间体13。后者颠末Wipf改进的Robinson−Gabriel噁唑环化反映、烯烃复分化反映获得硼酸酯化合物20。 图3 片断20的合成 另外一方面，底物13经由过程通例的官能团转化、Yamaguchi酯化及Pinnick氧化等操作，获得烯基碘化合物24。随后，烯基碘化合物24与硼酸酯化合物20于Pd(PPh3)4\Ag2O\THF-H2O的前提下顺遂发生Suzuki偶联反映获得要害中间体25。 图4 片断25的合成 作者规划将底物25与酸27进一步发生Yamaguchi酯化以获得片断2。可是颠末测验考试发明，底物26与酸6不克不及直接发生Suzuki偶联反映得到27，纵然顺遂获得甲酯化合物29，也未能顺遂将其水解为酸27。故作者只能先接酯键后Suzuki偶联的方式制备化合物2。随后于锌-铅合金作用下脱除了Troc及Tce掩护基，于BEP偶联现实作用下关酰胺年夜环，将一级羟基氧化到醛后，使用Wipf改进的Robinson−Gabriel噁唑环化反映，终极获得关环产品30，进一步脱除了TES掩护、DMP氧化获得要害中间体31。 图5 片断31的合成 接着是引入含有不不变的trans-N-乙烯基甲酰胺布局单位。于Menche的全合成中，虽然也是于C22-C23位使用HWE/Stryker还有原的方式引入，可是所用的磷酸酯片断其实不包罗敏感的N-乙烯基甲酰胺单位，以是其全合成后期需要分外2步转化才能获得完备的边链布局。为此，作者测验考试先期引入trans-N-乙烯基甲酰胺布局单位。于Paterson事情的开导下，从已经知化合物32出发，颠末通例官能团转化，获得Z式占重要构型的产品35，后者于避光、催化碘作用下能单一的转化为E式重要产品，可是产率低、反复性差，没法年夜量备料。故将TBS换为Ac掩护基，底物36于避光、催化碘作用下转化为单一的底物37。颠末脱掩护、氧化、亲核加成，氧化后获得要害磷酸酯片断3。后者与醛31于Ba(OH)2前提下发生HWE反映，获得双官能团化的高级中间体39，末了颠末Stryker还有原及脱掩护实现了rhizopodin的全合成研究。 图6 自然产品 rhizopodin的合成 该事情的第一作者为刘君羊博士，该事情获得了国度天然科学基金、广东省天然科学基金、广东省教诲厅基金项目、深圳市高档院校不变撑持规划的鼎力大举撑持。 原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.orglett.4c03414
