【南燕科研】Organic Chemistry Frontiers | 叶涛课题组完整天然产品Eucalactam B的基在生物化学法则的布局确定和全合成 作者： 时间：2024-11-01 10:41:20 点击率： 近日，北京的年夜学深圳研究生院叶涛课题组经由过程运用生源合陈规则乐成猜测了聚酮类自然产品eucalactam B的绝对于立体构型，并经由过程全合成，使用Paterson Aldol以和CM等反映，以最长线性步调19步，6.0%的收率完成为了eucalactam B的首例全合成。此事情乐成地验证了生源合陈规则的有用性，对于此类自然产品的布局鉴定及全合成有着主要的引导意义。 Eucalactam B为2020年由高锦明课题组从苦楝(Melia azedarach)内生真菌 Diaporthe eucalyptorum KY-9 造就提取物中分散获得的一种年夜环聚酮肽类化合物。其布局为一个拥有8个手性中央，由3个自然氨基酸（2个甘氨酸和1个L-苏氨酸）及一个不饱及脂肪羟基酸单位构成的21元年夜环酯肽。于分散及鉴定历程中，高锦明课题组经由过程半合成法以和Marfey法等化学手腕，确认了此中苏氨酸的L构型以和C-13, C-15 -OH的syn相对于构型。可是，因为分散产品的量有限以和份子柔性较年夜，没法经由过程XRD等要领确定其他手性中央的绝对于构型。此外，Y. Marin-Felix等人于对于Diaporthe africana造就物的分散鉴定事情中，一样发明了与eucalactam B近似的化合物。颠末与前文高锦明课题组的分散产品举行谱图比对于，证明两者为统一化合物。相似地，Y. Marin-Felix等人亦未能确定eucalactam B中其余手性中央的绝对于立体构型。 图1 最初报道的eucalactam B 的布局 来自真菌的高度还有原聚酮合成酶（HR-PKSs）于聚酮类化合物的生源合成中起到了主要作用。这些酶经由过程催化延伸线性脂肪酸链作为构建聚酮化合物的基本构建单位。于此基础上，HR-PKSs的布局特征可以切确节制聚酮链上的立体构型，从而获得特定构型的自然产品份子。2021年，叶涛课题组与北海道年夜学Oikawa课题组配合提出了此类聚酮化合物的生源合陈规则。基在此法则，可以猜测此类真菌源的聚酮化合物的绝对于构型。如图2a所示，界说酰基侧为Rc，聚酮链初始延伸侧为Rm，基团巨细挨次为-OH＞Rc＞Rm＞Me＞H，此时从最小基团的对于侧不雅察，基团从年夜到小呈顺时针排布则为oR构型，反之为oS构型。羰基还有原酶将羰基还有原为oR构型，烯酮还有原酶将双键还有原成oS构型，甲基转移酶则引入一个oR构型的甲基。 eucalactam B份子布局中有6个手性中央绝对于构型不决。因为存于一对于确定的相对于构型，故其尚存于32种可能的布局。是以，经由过程纯真化学合成的手腕展现eucalactam B的真实立体布局存于着巨年夜的挑战。于这里，叶涛课题组于此借助上述提出的生源合陈规律，可以推测到eucalactam B的布局如图2b所示： 图2. a) 对于oR 及 oS立体构型的界说 b) 基在生源合陈规则对于eucalactam B 构型的猜测。 图例：AT：酰基转移酶；MT：甲基转移酶；KR：羰基还有原酶；ER：烯酮还有原酶；KS：羰基合成酶；DH：脱水酶 于此基础上，作者经由过程借助全合成的手腕来验证上述猜测布局的正确性。 逆合身分析如图3所示。自然产品1可以经由过程二肽片断3及片断2经由过程接肽反映及年夜环内酰胺化反映获得。片断二又可拆分为聚酮链4及甘氨酸。4则可经由过程Paterson Aldol反映及CM反映拆分为已经知片断5及6。 图3 自然产品eucalactam B的逆合身分析 该团队起首聚焦聚酮链右边片断的合成。肇始片断5可经由过程D-天冬氨酸由6步已经知反映得到。经Dess-Martin氧化成醛后与已经知化合物8发生Paterson Aldol反映获得单一异构体9。9经TBS掩护获得化合物10后经一锅法还有原-醇解、氧化裂解及Pinnick氧化后获得羧酸11，再颠末Tce掩护后获得右边片断12。 图4 片断12的合成 随后化合物12可与已经知片断6发生CM反映获得聚酮链4。随后，经由过程与Fmoc-甘氨酸发生Steglich酯化获得化合物2。2于DBU前提下与二肽3举行一锅法接肽获得关环前体13。13于锌粉及弱酸性前提下同时脱掩护后于HATU催化下举行年夜环内酰胺化获得化合物14，再脱除了硅掩护基获得化合物1。经核磁、质谱、旋光等数据比对于，化合物1的表征数据与自然产品eucalactam B 的数据高度吻合，证实了前文说起的生源合陈规则于真菌源聚酮类自然产品布局猜测中的准确性。 图5 自然产品eucalactam B (1)的合成 北京年夜学深圳研究生院博士研究生王辰齐为该论文的第一作者，该研究获得了国度天然科学基金及深圳市高校可连续成长撑持基金的撑持。 原文链接：https://pubs.rsc.o三木SEO-rg/en/content/articlelanding/2024/qo/d4qo01777c
