近日，北京年夜学深圳研究生院叶涛课题组完成为了海洋自然产品 mandelalide B的片断合成。作者经由过程精心的线路设计，采用 Horner-Wadsworth-E妹妹ons 片断组装计谋以和高度立体特异性的碘引诱环化反映，构建要害的 α-羟基内酯部门，乐成实现了自然产品 Mandelalide B 的四氢呋喃/ α-羟基内酯片断的立体节制合成。该事情为同家族自然产品的合成事情提供了新的研究思绪。

Mandelalides A-E 及 L 是从南非阿尔哥亚湾四周的海洋海鞘 Lissoclinum sp.中分散到的一类新型年夜环内酯自然产品。该家族自然化合物具备24元环的内酯布局，份子中都具备2,5-顺式四氢呋喃环，2,4,6-顺式三代替四氢吡喃环，以和 Z,E 串联的共轭双烯布局。Mandelalides A 及 B 对于人类 NCI-H460 肺癌细胞 (IC50 别离为 12 nM 及 29 nM) 及小鼠 Neuro-2A 神经细胞瘤 (IC50 别离为 44 nM 及 84 nM) 均有强烈的按捺活性。

图1 mandelalide家族份子布局

2014年，Fürstner 小组初次发表了对于 Mandelalide A 布局推测的全合成事情。遗憾的是，该布局的核磁谱图与自然化合物的谱图没法匹配。紧随其后，叶涛传授团队发表了对于 Mandelalide A 的合成研究，乐成地批改了Mandelalide A 的布局，并完成其布局推测及真实布局的全合成。今后，世界规模内多个课题组介入到 Mandelalide A 的全合成研究中。Mandelalide B 的布局怪异的地方于在其年夜环骨架中镶嵌了一个 α-羟基代替的五元内酯环，使患上针对于Mandelalide A 的合成计谋再也不合用在 Mandelalide B 的全合成研究。

图2 mandelalide B的逆合身分析

近日，北京年夜学深圳研究生院叶涛传授团队针对于 Mandelalide B 提出了新型的合成计谋，并完成为了方针份子中四氢呋喃/ α-羟基内酯片断 (布局 7) 的合成事情。逆合身分析如图所示，片断7的合成可经由过程碘引诱不合错误称内酯化反映构建α-羟基内酯环，采用 Wittig-Stork-Zhao 烯化反映构建顺式烯基碘活性位点，采用布朗不合错误称烯丙基化反映构建端位高烯丙醇布局。羧酸8 可以简朴片断9及10为原料，经由过程 Julia-Lythgoe 反映或者 Horner-Wadsworth-E妹妹ons (HWE) 反映毗连获得。

作者起首测验考试了 Julia-Lythgoe 片断毗连计谋，但遗憾地掉败了。随后，乐成经由过程 HWE 反映实现了片断毗连。该事情中，作者别离合成为了膦酸酯16及醛13，经由过程前提筛查，选择了改进版 Paterson 反映前提，乐成制备出烯酮化合物17，且未不雅察到 Z-式产品。化合物17颠末不合错误称 Corey-Bakshi-Shibata 还有原反映 (dr 20:1) 和掩护基调解，制备出二醇化合物 22。化合物 22颠末 Dess-Martin 氧化及 Pinnick 氧化反映，转化为羧酸化合物 8 (关环前体)。于四异丙氧钛及碘的作用下，化合物 8顺遂实现立体专一性的内酯化反映 (dr 20:1)，再经自由基脱碘反映，转化为年夜片断化合物 25。

图3 片断25的合成

化合物 25两头的活性基团都可介入进一步的转化反映。作者起首将化合物 25的 PMB 醚转化为高烯丙醇布局，然而于后续脱苄醚的历程中没法获得方针产品。是以，作者调解了合成方案。如图4所示，新方案起首采用雷尼镍催化氢化选择性脱除了苄醚，随后将所患上醇转化为烯基碘化合物35。化合物35颠末简朴官能团转化和丁酰基化，再脱除了 PMB 醚后转化为 37。化合物37经由过程 Dess-Martin 氧化为醛后，颠末布朗不合错误称烯丙基化反映，制备出方针四氢呋喃/ α-羟基内酯片断 三木SEO-7。

图4 方针片断7的合成

闫加磊博士为本文的第一作者，该研究获得了国度天然科学基金及深圳市高校可连续成长撑持基金的撑持。

原文链接：https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2024/qo/d4qo01433b