北京年夜学深圳研究生院/深圳湾试验室坪山生物医药研发转化中央李子刚/尹丰课题组于基在溶酶体路子的卵白质降解剂范畴取患上冲破 作者： 时间：2024-05-07 14:13:11 点击率：

近日，北京年夜学深圳研究生院（如下简称“北年夜深研院”）|深圳湾试验室坪山生物医药研发转化中央（如下简称“坪山中央”）李子刚/尹丰课题组开发了一种可自组装的基在溶酶体路子的卵白质降解剂。该结果已经发表于《Acs chemical biology》上，标题为“A novel lysosome targeting chimera for targeted protein degradation via split-and-mix strategy”。

图1 分尔后合的基在溶酶体路子的卵白质降解剂技能平台示用意

靶向卵白降解是最近几年来十分热点的研究范畴，此中的代表性技能平台是卵白水解靶向嵌合体技能（Proteolysis targeting chimeras, PROTAC），然而，PROTAC对于方针卵白的降解依靠在E3酶，而且其对于在高份子量的卵白质堆积体的降解活性较低，这于必然水平上限定了PROTAC的运用。为此，于本研究中李子刚/尹丰课题组将此前开发的split-and-mixPROTAC系统进一阵势拓展至基在溶酶体路子的卵白质降解剂的开发上。

份子朋友介导的自噬是一种具备选择性的自噬路子，携带有KFERQ样序列的底物卵白可与热休克卵白70（heat shock cognate protein 70，HSP70）构成份子朋友-底物复合物，该复合物可以与溶酶体膜上的受体LAMP-2a (lysosome-associated membrane protein 2a)联合，以后底物卵白进入溶酶体被降解。基在这一征象，于本研究中，作者将KFERQ基序或者可靶向特定方针卵白的配体别离与Phg-Phg-Arg-Arg四肽焦点基序经由过程化学键举行毗连，并引诱其组装成Split-and-Mix Chaperone Mediated Autophagy Based Degrader (SM-CMAD)，并别离以ERα、AR、MEK1/二、BCR-ABL等癌症靶标做为靶点对于SM-CMAD的生物活性举行三木SEO-了验证。

总的来讲，经由过程本研究，本课题构成功将split-and-mix系统拓展至基在溶酶体的卵白质降解剂的开发上，该技能平台可自立调治配体比例，无需履历繁杂的linker筛选，而且具备必然的普适性。该事情也为后续基在溶酶体的卵白质降解剂以和其他双功效或者多功效份子的研发提供了一个有趣的思绪。

该事情获得了北年夜深研院卢菲副传授，李子刚传授以和坪山中央尹丰研究员的引导，本文第一作者是北年夜深研院于读研究生汪金鹏。同时，为本文做出孝敬的还有有深圳湾试验室的阳芳香以和北年夜深研院的王玥琛、罗钦宏、侯占峰、邢韵等人。以上事情获得了国度天然科学基金、广东省天然科学基金、深圳市科技立异委员会等基金的鼎力大举撑持。

文章链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acschembio.4c00092