近日，北京年夜学深圳研究生院李子刚/尹丰课题组于《ACS Chemical Biology》杂志发表了题为“Chemo-selective Cys-Pen disulfide for proximity-induced cysteine cross-linking”的研究论文。该论文描写了一种利用 Cys-Pen 二硫键举行临近引诱靶向半胱氨酸的交联计谋，这类新计谋为设计针对于疾病相干卵白半胱氨酸侧链的共价按捺剂提供了富有远景的化学选择性弹头。

图1，Cys-Pen以邻近引诱共价方式靶向靶标的示用意

尽人皆知，富含二硫键布局的化学物资是有价值的药理学东西抑或者是医治剂。此外，配体引诱的偶联计谋为新型共价药物于效劳、选择性及作用连续时间方面提供了潜于上风。经由过程硫醇-二硫键互换将富厚的富含二硫键的布局库及配体引诱的偶联物联合起来，将为开发位点特异性共价按捺剂提供巨年夜的利益。Cys-Cys二硫键于内源性还有原情况中素质上是不不变的，而Cys-Pen二硫键体现出使人满足的不变性。本论文研究之初假想 Cys-Pen二硫键是一种潜于的配体引诱的共价键合弹头，这类二硫键可以与配体联合位点四周的卵白质半胱氨酸重修，形成新的二硫键。为了评估该设计，论文选择了PLCγ1-c SH2及 RGS3-PDZ作为模子卵白举行了验证。两种卵白都被含有Cys-Pen二硫键的配体乐成润色，并于卵白质及配体之间形成为了新的二硫键。随后的深切试验也证实了新的二硫键是配体的Pen及配体联合位点四周的卵白质Cys之间所形成的二硫键。为了进一步于较为繁杂的系统中验证Cys-Pen二硫键作为共价弹头的可行性，论文测验考试设计并合成为了系列靶向HDAC4催化口袋四周的“CCHC”锌离子布局域的含有Cys-Pen二硫键的多肽按捺剂，而这些按捺剂体现出了使人满足的选择性及按捺作用，进一步证明了该二硫键作为新型半胱氨酸共价交联弹头的价值。

图2，靶向HDAC4的Cys-Pen多肽按捺剂的设计计谋以和验证明验

此外，值患上一提的是，与传统的共价反映弹头比拟，这里描写的Cys-Pen二硫键具备几个主要的长处：

(1)它可以耐受高浓度的 GSH 及 Trx，能有用地实现药物的可三木SEO-控激活；

(2) Pen只与靶向外貌四周的Cys反映，不克不及与Lys、Ser、Tyr等氨基酸反映，可以免传总共价按捺剂的脱靶效应;

(3) Cys-Pen比Cys-Cys二硫键更不变，可有用的提高药物的不变性。

该计谋的合用性已经于两种主要的疾病相干卵白中获得申明。

因为Cys-Pen二硫键的不变性相对于较高，是以此前研究未思量将其作为设计共价按捺剂的弹头，本论文初次使用Cys-Pen二硫键作为共价弹头，将为设计毒性较小的共价药物份子提供了一种颇有远景的弹头，该弹头也将合用在很多小份子药物。此外，Cys-Pen二硫键可能为摸索现有药物的更多潜力提供新的视角，例如泛HDAC按捺剂FK228。

本文通信作者为北京年夜学深圳研究生院李子刚传授及尹丰研究员，北年夜深研院博士生詹美苗完成为了试验的重要部门，坪山中央的王蕊博士，叶宇鑫博士，梁明婵以和蒋晨然博士，北年夜深研院的刘志宏博士，博士生刘娜，章亦弛亦对于本论文做出了主要孝敬。论文获得了国度天然科学基金，国度重点研发规划“合成生物学”重点专项，广东省天然科学基金，深圳市科技立异委员会，深港脑科学研究所-深圳基础研究机构，深圳湾试验室庞大规划及深圳湾试验室开放规划的撑持。

全文链接：https://doi.org/10.1021/acschembio.2c00083