三尖杉二萜是一类份子布局富厚多样的自然产品，此中多个份子具备主要的心理活性，例如，海南粗榧内酯 harringtonolide (5) 具备优秀的抗 KB 肿瘤活性（IC50 = 43 nm）。关在该份子，翟宏斌课题组数年前完成为了其初次不合错误称全合成（Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 11638）。Mannolides A−C 是中国科学院上海药物研究所岳建平易近院士课题组从生长于西双版纳的粗榧类植物枝干及叶子中初次分散、发明的 cephalotane-type C20 三尖杉二萜自然产品，被认为是 harringtonolide 型降二萜及 cephanolide 型降二萜的生源前体。Mannolide C 具备繁杂六环布局，详细包括一个高张力全碳 [7/6/6/5] 四环骨架、一个六元内酯及一个五元内酯；布局中共含有 9 个手性中央，此中 8 个为持续的手性中央， 2 个为全碳季碳手性中央（图1）。

图 1. 代表性三尖杉二萜自然产品份子和 Mannolide C 的合成计谋阐发

近日，北京年夜学深圳研究生院翟宏斌课题组实现了三尖杉二萜自然产品 (+)-mannolide C 的初次不合错误称全合成。合成事情中应用双 RCM 反映实现了焦点四环骨架的高效修筑，其它要害步包括酶催化动力学拆分、镍催化立体选择性 Michael 加成及三价锰催化的烯丙位氧化等（图 1）。

起首以易患的 meso-酸酐 7 为原料，经由过程亲核加成及原位脱水反映获得rac-烯醇内酯 11。化合物 11 依次颠末内酯半还有原、原位份子内 aldol 缩合反映、羟基甲磺酰化及消弭反映天生 rac-烯酮 8。随后颠末还有原、Lipozyme TL IM酶催化的动力学拆分及氧化反映孕育发生构型准确的烯酮 (-)-8，后者颠末 Michael 加成、Wittig 反映及水解获得醛 14。化合物 14再举行一锅法缩醛及环氧掩护、双键臭氧化、Wittig 烯化、Zn 介导的环氧还有原及缩醛脱掩护、乙烯基格氏试剂亲核加成及氧化天生双 RCM 反映的前体化合物 9（图 2）。

图 2. 四烯化合物 9 的合成线路

作者筛选、优化了双 RCM 这一要害转化的反映前提，获得了预期的焦点四环中间体 10（图 3）。调解 C1 位的立体构型后经由过程镍催化的 Michael 加成反映立体选择性地孕育发生化合物 20。还有原羰基及原位发生内酯化反映天生五环产品 21。锰催化的烯丙位氧化及羰基α位甲基化反映获得烯酮 23。还有原烯酮 23 孕育发生化合物 24。末了，举行双键双羟化、原位酸性前提关五元内酯及Burgess试剂脱水完成为了 (+)-mannolide C 的不合错误称全合成互助（图 4）。

[a] Additive 18 = 2,3,5,6-Tetrafluorocyclohexa-2,5-diene-1,4-dione. [b] Reaction time = 30 min. 图 3. Double RCM反映的前提筛选

图 4. (+)-Mannolide C的不合错误称全合成

综上，翟宏斌课题组从 meso-酸酐 7 出发，基在双 RCM 环化计谋，实现了 (+)-mannolide C 的初次高效不合错误称全合成，总线性步调为22步。该合成计谋有望运用在 cephalotane-type C20 三尖杉二萜家族其它份子的全合成中。相干事情近来发表在 Angew. Chem. Int. Ed.。

以上事情重要由翟宏斌课题组的博士研究生敖巧巧及张水师博士（配合第一作者）依托北京年夜学深圳研究生院省部共建肿三木SEO-瘤化学基因组学国度重点试验室完成。